Vào đầu thế kỷ 18, vị trí của quảng trường Denfert-Rochereau vẫn nằm ngoài Paris. Năm 1784, quảng trường được quy hoạch khi xây dựng bức tường Thuế quan (Mur des Fermiers généraux) để kiểm soát hàng hóa vào thành phố. Hai tòa nhà trạm thuế được xây dựng. Rào chắn Enfer (Barrière d'Enfer) của trạm thuế có được nhắc đến trong tác phẩm Những người khốn khổ của Victor Hugo. Tên được đặt ban đầu là Quảng trường Enfer, nơi đây là điểm đến của đại lộ Saint-Jacques, đại lộ Enfer (ngày nay là phố Denfert-Rochereau), đại lộ Orléans (ngày nay là đại lộ Général Leclerc) và một con phố nữa, hiện nay là phố Froidevaux.

Tới nửa sau thế kỷ 19, hai con đường nữa được quy hoạch nối đến quảng trường là đại lộ Arago và đại lộ Montsouris, ngày nay là đại lộ René Coty. Ngày 16 tháng 8 năm 1879, quảng trường đổi thành Quảng trường Denfert-Rochereau, theo tên vị đại tá Pierre Philippe Denfert-Rochereau, anh hùng của thành Belfort trong cuộc chiến tranh Pháp-Phổ. Trong tiếng Pháp, quảng trường Enfer (place d'Enfer) và quảng trường Denfert (place Denfert) được phát âm giống nhau.

Tác phẩm điêu khắc đặt giữa quảng trường là con sư tử Belfort. Đây là bản sao của bức tượng tại Belfort, tưởng niệm trận chiến của đại tá Denfert-Rochereau. Bức tượng được nhà điêu khắc Frédéric-Auguste Bartholdi, cũng là tác giả bản chính, thực hiện vào năm 1879. Con sư tử Belfort trên quảng trường Denfert-Rochereau dài 22 m, cao 11 m. Frédéric-Auguste Bartholdi cũng là tác giả bức tượng Nữ thần Tự Do ở New York và bản sao đặt trên đảo Île aux Cygnes.